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                  胱氨酸/谷氨酸逆轉運體對膠質瘤的作用及麻醉相關應用前景

                  | 作者: | 閱讀 1495 次 | 2017年07月03日 01:14 | 字體 [大] [小]


                  胱氨酸/谷氨酸逆轉運體(the cystine/glutamate antiporter system,system xc-)是中樞神經系統(central nervous system,CNS)重要的谷氨酸轉運體,在腦內主要表達于膠質細胞,在維持CNS內谷氨酸動態平衡,調節胱氨酸轉運,及谷胱甘肽(Glutathione,GSH)合成的過程中發揮著重要作用。谷氨酸是CNS內重要的興奮性遞質,對維持正常腦功能和CNS的發育意義重大,但濃度過高則會出現神經毒性作用。GSH是CNS中重要的還原性物質,防止氧化成分對細胞的損傷。筆者重點對system xc-在腦腫瘤發生發展中的作用及麻醉藥可能產生的影響作一綜述,旨在為臨床膠質瘤患者麻醉藥的選擇提供依據。
                  1.system xc-及其功能特性
                  生理狀態下腦組織中細胞外谷氨酸主要由神經元釋放,同時被膠質細胞攝取,使胞外谷氨酸保持低水平,避免谷氨酸濃度過高對神經元產生毒性作用。膠質細胞主要存在兩種谷氨酸轉運體,即Na+依賴的興奮性氨基酸轉運體(excitatory amino acid transporters,EAATs)和system xc-,二者功能異常均會導致或加重中樞系統疾病,而筆者著重探討system xc-的作用。
                  1.1EAATs
                  生理狀態下膠質細胞主要依賴EAATs攝取并清除谷氨酸。谷氨酸由EAATs轉運至細胞內,同時伴隨著3個Na+和1個H+轉入細胞,1個K+和1個OH-轉出細胞。EAATs具有很強的清除谷氨酸的能力,可有效緩沖細胞外組織液的谷氨酸濃度。
                  1.2system xc-的轉運特性
                  System xc-是一種電中性、非Na+依賴性的逆轉運體,以1∶1的固定比例向細胞內轉運胱氨酸并釋放谷氨酸。研究證實system xc-由重鏈4F2hc(SLC3A2基因)和輕鏈xCT(SLC7A11基因)兩種亞基組成。其中輕鏈xCT是轉運體的活性部分,而重鏈4F2hc負責調控其在細胞膜上的轉運功能,每個亞基都在細胞膜上完整表達并耦合在一起,才可組成有功能的轉運系統。
                  1.3system xc-的抗氧化特性
                  System xc-的抗氧化特性主要通過增加GSH的合成實現。GSH是CNS內最重要的抗氧化成份,維持腦內氧化還原平衡,而其合成與胱氨酸的轉運密切相關。半胱氨酸是GSH合成過程中重要的前體物質,在合成過程中起限速作用。研究表明血漿和腦脊液中半胱氨酸含量很低又極易被氧化,且細胞內由蛋氨酸通過轉硫途徑合成半胱氨酸的能力有限,因此細胞內半胱氨酸含量的維持主要是通過胱氨酸向細胞內的轉運。胱氨酸通過system xc-轉運到胞內,從而驅動了半胱氨酸/胱氨酸氧化還原循環,保護細胞免受氧化應激的損傷。然而,該轉運也導致了負面影響,即胱氨酸通過system xc-向胞內轉運的同時伴隨著大量谷氨酸的釋放,從而影響興奮性信息的傳導,降低信息傳導保真度甚至威脅到細胞生存。而這個過程在腦腫瘤的發生發展中起著重要作用。
                  2.system xc-與膠質瘤
                  近年來腦腫瘤的發病率逐年升高,而70%的原發性腦腫瘤為膠質瘤,其呈浸潤性生長,對放化療不甚敏感,五年生存率低于10%,是全身腫瘤中預后最差的腫瘤之一。研究表明膠質瘤細胞system xc-表達增多,使瘤周谷氨酸濃度升高,胞內胱氨酸含量增加,促進GSH的合成。谷氨酸和GSH的變化將導致腫瘤微環境的改變,進而對膠質瘤的生物活性產生影響。
                  2.1 瘤周谷氨酸升高
                  證據表明膠質瘤細胞表達過量system xc-,在攝入胱氨酸的同時釋放大量谷氨酸,且EAATs活性降低,對谷氨酸清除能力下降,導致細胞間谷氨酸濃度升高。高濃度谷氨酸有利于腫瘤細胞破壞周圍組織,促進腫瘤增殖,增強其侵襲性和抗凋亡能力,高谷氨酸環境可干擾小膠質細胞活性,使之無法發揮正常的攝入谷氨酸的功能,反而釋放谷氨酸導致其濃度進一步升高。而對于神經元和少突膠質細胞,過量的谷氨酸產生興奮毒性,導致細胞死亡,進而為腫瘤在顱內的擴張提供了空間。Wolf等研究證明去乙;敢种苿㏒AHA特異性的抑制惡性膠質瘤xCT表達,可降低細胞外谷氨酸水平,減少神經元死亡。
                  2.2GSH合成增加
                  腫瘤細胞代謝旺盛,其持續激進的代謝產生過量活性氧。氧化應激條件下,膠質瘤細胞system xc-表達增加,攝取胱氨酸增加,進而滿足其GSH的合成需求,在高氧化應激環境中對膠質瘤發揮自我保護作用。且腫瘤細胞生長旺盛,瘤周血液供應常不能滿足其氧供,常面臨低氧環境,研究表明在低氧環境中,腫瘤細胞的存活依賴于大量GSH合成。因此GSH是膠質瘤保持其自身活性的關鍵物質。研究證實,使用谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑直接抑制GSH合成,可明顯降低膠質瘤細胞生長速度。
                  另一方面,GSH還可與外源性物質,如化療藥物結合,并通過多藥耐藥蛋白將結合的外源性物質轉運至細胞外,導致腫瘤細胞產生耐藥性,研究證實呈system xc-高表達的腫瘤比低表達者對治療表現出更高的耐受性,而應用system xc-抑制劑柳氮磺嘧啶可增加高表達者對治療的敏感性,并且,谷胱甘肽結合反應的關鍵酶谷胱甘肽S-轉移酶與腫瘤化療耐藥性密切相關。
                  由此可見,膠質瘤細胞的system xc-表達增加,主要通過升高胞外谷氨酸濃度,以及增加胞內GSH合成這兩方面的因素影響腫瘤微環境,既促進其增殖和侵襲,也為其生存提供了自我保護。
                  3.麻醉藥物與膠質瘤
                  3.1 麻醉藥物影響膠質瘤生物學行為
                  手術是膠質瘤的主要治療方式之一,但手術本身也有可能造成腫瘤生長加速甚至形成轉移灶。因此尋找更優化的麻醉方式或藥物,一定程度上抑制腫瘤的生物學行為則是麻醉醫生近年來關注的熱點。
                  研究提示許多圍術期麻醉藥物的使用對膠質瘤的增殖和侵襲性存在一定影響。如Xu等的研究表明,丙泊酚通過下調microRNA-218可明顯抑制膠質瘤細胞的增殖性和侵襲性,并導致其凋亡。Shi等則證實七氟醚可通過缺氧刺激因子促進原代膠質瘤干細胞的自我更新和增殖。
                  3.2 麻醉藥物與system xc-
                  如前文所述,system xc-對腫瘤的影響主要表現在高谷氨酸環境對瘤周細胞的毒性作用和GSH的抗氧化應激作用,已有研究表明一些圍手術期麻醉藥物在這兩方面發揮一定作用。靜脈麻醉藥丙泊酚在臨床應用非常廣泛,在Zhang等進行的一項對正常人的核磁光譜分析表明利用輸注丙泊酚可降低正常人腦組織的谷氨酸含量。而Liang等研究則證明丙泊酚可通過增加細胞內ROS導致人膠質瘤細胞凋亡。另一項關于七氟醚的研究則表明七氟醚后處理可降低大鼠氧糖剝奪后灌注模型海馬區的谷氨酸濃度。在Kan等的研究中,右美托咪定可降低癲癇持續狀態的大鼠模型海馬區谷氨酸濃度,并降低胞內GSH水平。
                  雖然通過查找文獻尚未發現有實驗證實麻醉藥可直接作用于system xc-從而對膠質瘤的生長特性及患者預后產生影響,但以上研究表明在膠質瘤中呈高表達的system xc-對CNS內谷氨酸及GSH水平有明確的調控作用,同時麻醉藥物也證實可改變其二者水平,因此system xc-有希望成為麻醉藥物對膠質瘤轉移及侵襲性調控的重要靶點。膠質瘤細胞system xc-表達增加,向胞內轉運胱氨酸增加,合成GSH增加,在腫瘤細胞的高氧化環境中發揮自我保護作用。該轉運同時導致細胞外谷氨酸濃度升高,對瘤周細胞產生毒性作用。雖無直接證據表明麻醉藥物可通過system xc-對膠質瘤細胞產生影響,但經證實麻醉藥物可改變CNS中谷氨酸、GSH以及氧化應激水平,因此system xc-很可能是麻醉藥物對調控膠質瘤生物活性的重要靶點。
                  4.結語
                  system xc-作為調節腦腫瘤微環境的關鍵因子,在膠質瘤細胞中呈高表達,使腦組織中谷氨酸和GSH水平升高,對膠質瘤生長及侵襲具有促進作用,因而在膠質瘤的臨床治療作用已得到越來越多的重視。雖然有關麻醉藥物通過system xc-影響膠質瘤生物學行為的研究仍較少,但許多文獻表明圍術期麻醉用藥可明確影響神經系統谷氨酸及GSH水平,因此system xc-有希望成為麻醉藥物對膠質瘤生物活性調控的重要靶點,而相關研究則更值得期待。
                  來源:中國醫師雜志2017年第19卷第2期
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