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                  他汀類藥物治療牙周炎的研究進展

                  | 作者: | 閱讀 1382 次 | 2017年07月03日 01:05 | 字體 [大] [小]

                  牙周炎是侵犯牙齦和牙周組織的慢性炎性反應,是一種破壞性疾病。其主要特征為牙周炎癥、軟組織附著喪失和牙槽骨的丟失,是導致成年人牙齒喪失的主要原因。牙周炎已被醫學界定論為繼癌癥、心腦血管疾病之后威脅人類身體健康的第三大殺手,也是口腔健康的"頭號殺手"。
                  20世紀80年代以來,學者們進行了大量的研究,發現牙周炎及其繼發疾病不僅引起口腔局部炎癥,而且作為細菌儲庫可引起宿主免疫反應和炎癥反應,進而影響全身各臟器的功能。Mattila等于1989年首次報道了一項隨機對照研究,發現心肌梗死或冠心病患者的牙周健康狀況顯著差于健康對照組,由此揭開了口腔感染與心血管疾病關系研究的序幕。近十余年來的研究表明,牙周炎與心腦血管疾病的關系密切,牙周炎不僅增加了機體患動脈粥樣硬化的可能,還對機體外周的末梢循環、腦血管、腦血流都有一定的負面影響,從而導致心腦血管疾病的發生。
                  Sangwan等研究表明,相對于普通人群,高脂血癥患者更易患牙周疾病,在其后續的研究中,評估了他汀類藥物對高血脂患者行非手術牙周治療的效果,結果顯示使用他汀類藥物有更好的療效。Fentoğlu等研究了促炎細胞因子水平對牙周疾病和高脂血癥之間關系的影響,發現血清促炎細胞因子在二者之間可能有重要作用。隨后,Fentoğlu等又對伴高血脂的牙周炎患者在牙周治療過程中結合使用他汀類藥物,評估血清和齦溝液內的促炎細胞因子水平,結果發現牙周治療與他汀類藥物結合應用可以為高脂血癥和牙周炎癥的治療提供益處。此外,多項研究結果顯示,他汀類藥物除了可以改善血脂,還可以減少與牙周炎有關的風險因子,從而降低牙周炎發生的風險,這些研究結果提示他汀類藥物在牙周炎的治療中能發揮輔助作用。
                  他汀類藥物是目前臨床應用于降低膽固醇、預防心血管疾病的常用藥物。近十幾年來,研究者們不斷發現他汀類藥物具有多向性作用,例如抗氧化、抗炎、免疫抑制等。他汀類藥物對牙周炎的治療是一個值得探索的研究方向。
                  一、他汀類藥物對牙周炎治療作用的相關研究
                  為了研究應用他汀類藥物是否有利于牙周炎的治療,研究者們多次在動物體內建立牙周炎模型,通過不同的給藥方式驗證他汀類藥物的有效性。Balli等在雄性大鼠體內建立實驗誘導的牙周炎模型,通過組織形態定量和免疫組化的方法進行分析,研究系統性和局部應用阿托伐他汀對牙周組織的作用。結果顯示,系統性和局部應用阿托伐他汀對實驗性牙周炎均有治療作用,并且發現局部給藥有更好的治療效果。近年來,成人口腔正畸患者迅速增加,其中大部分存在不同程度的牙周疾病,導致正畸治療后錯畸形容易復發,因此,許多研究報道了藥物控制錯畸形復發的方法。Jahanbin等臨床試驗評估了辛伐他汀對正畸后錯畸形復發的影響,結果顯示辛伐他汀治療能降低牙齒矯正后錯畸形的復發。Pradeep和Thorat將1.2 mg辛伐他汀嵌入可生物降解的緩釋凝膠中,評估辛伐他汀對根面平整術療效的影響,結果顯示根面平整術結合辛伐他汀治療慢性牙周炎患者療效更佳。此外,針對吸煙的慢性牙周炎患者,Rao等結合辛伐他汀、Pradeep等結合瑞舒伐他汀、Kumari等結合阿托伐他汀做了類似的研究,也得到相同的結果。他汀類藥物已被學者們嘗試運用于牙周疾病的臨床治療中,并且獲得了較好的療效,他汀類藥物作為治療牙周炎的新型藥物具有良好的前景。
                  二、他汀類藥物治療牙周炎的機制研究
                  在心血管疾病的治療中,他汀類藥物通過抑制限速酶3-羥基-3-甲基-乙酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl-acetyl coenzyme A,HMC-CoA)還原酶的活性,抑制甲羥戊酸途徑,降低膽固醇的合成量,進一步使固醇調節元件結合蛋白1的轉錄活性增強,最終促進低密度脂蛋白受體的表達,從而達到降低低密度脂蛋白膽固醇的目的。他汀類藥物主要通過發揮抗炎作用和促骨生成作用達到治療牙周疾病的效果。
                  1.他汀類藥物誘導的骨合成代謝機制:
                  1999年Michailidou和Holen首次發現,他汀類藥物具有促進新骨形成、增加骨密度、恢復骨微結構及增加骨強度等作用。此后,多項研究均證實他汀類藥物具有促進骨形成的作用。
                  他汀類藥物在膽固醇的代謝通路中,可以抑制限速酶HMC-CoA還原酶的活性,其直接后果是抑制了甲羥戊酸綜合體及其下游類異戊二烯前體的合成,進一步影響相關的通路,促進成骨細胞的分化和骨形成。血管內皮生長因子是成骨細胞合成代謝的重要因素,抑制蛋白異戊二烯化導致的另一結果是通過增加磷脂酰肌醇-3-激酶的表達,增加血管內皮生長因子的表達,從而誘導骨生成。此外,通過抑制蛋白質的異戊二烯化,他汀類藥物可以損害成熟破骨細胞的細胞骨架完整性,從而抑制破骨細胞的生成。
                  護骨因子(osteoprotegerin)/NF-κB受體激活蛋白配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)/NF-κB受體激活蛋白(receptor activator of NF-κB,RANK)系統是破骨細胞生成的最終調節系統,其在破骨細胞增殖和分化過程中起重要作用。他汀類藥物可能通過影響護骨因子/RANKL/RANK通路達到抑制破骨細胞的作用。另一方面,雌激素也可以通過減少RANKL抑制破骨細胞生成。他汀類藥物還可能通過改變生長因子β/細胞信號轉導分子3信號通路,抑制成骨細胞凋亡,促進骨形成。
                  研究者在動物模型中進行大量實驗,在患有骨質疏松和牙周炎的大鼠體內,同時進行辛伐他汀的系統性和局部用藥,結果顯示辛伐他汀可以促進骨形成,同時可以減少大鼠上頜牙槽骨丟失。研究者們還分別做了他汀類藥物的系統性和局部用藥的獨立用藥實驗,結果均顯示他汀類藥物對大鼠牙槽骨丟失具有預防作用,同時還可以減緩牙周炎癥的發展,這些實驗同時也發現局部用藥與系統性用藥相比具有更好的治療效果。
                  為評估他汀類藥物對慢性牙周炎患者牙齒脫落的影響,Cunha-Cruz等進行了一次回顧性隊列研究,結果顯示他汀類藥物與減少慢性牙周炎患者牙齒脫落之間的關系并不明確,可能是因為存在一些難以控制的復雜因素,也可能是因為不同他汀類藥物的使用模式不同,從而導致研究結果不確定。隨后,Meisel等又基于人群進行了一次為期5年的牙齒缺失的隨訪研究,結果發現長期服用他汀類藥物有助于防止牙齒脫落。此外,Fajardo等對慢性牙周炎患者進行一項可控的雙盲研究試驗,研究阿托伐他汀對牙槽骨骨質疏松的預防效果。結果表明,阿托伐他汀有助于防止牙槽骨丟失和減少牙齒松動。以上以人群為基礎的研究證明,他汀類藥物對牙槽骨丟失、牙齒松動及牙齒脫落具有較好的預防作用。
                  2.他汀類藥物誘導的炎癥代謝機制:
                  近年來對他汀類藥物誘導的炎癥代謝機制研究較多,但仍然沒有整理出一套完整的機制。
                  他汀類藥物可以通過降低白細胞介素(interleukin,IL)1、IL-6的表達抑制下游機制的發生,達到抗牙周炎癥的效果。他汀類藥物還可以通過降低腫瘤壞死因子α的表達,減少NF-κB刺激的炎癥因子的分泌,同時,他汀類藥物也可以通過直接下調NF-κB活性影響炎癥因子的分泌。
                  de Araújo Júnior等以雄性大鼠為模型,在研究阿托伐他汀對牙周疾病的影響時發現,阿托伐他汀可以減少骨質丟失、炎癥反應、氧化應激以及細胞外基質蛋白的表達,同時可以減少RANKL和RANK,增加護骨因子的表達。這可能是其抗炎和抗氧化特性發揮的作用,由此提示他汀類藥物可以作為牙周疾病的治療劑。
                  針對他汀類藥物對牙周炎癥影響的臨床研究結果顯示,對牙周炎患者使用加入2%阿托伐他汀的牙膏,能顯著減輕牙周炎患者的炎癥表現,改善牙周臨床指標。Cicek等在一項他汀類藥物對齦溝液內IL-1β、IL-10以及髓過氧化物酶水平影響的研究中,也發現他汀類藥物可以減輕牙周炎患者的牙周炎癥,減緩牙周炎癥的進展。此外,還有研究發現不同類型的他汀類藥物對改善牙周炎癥均有效。Pradeep等將1.2%瑞舒伐他汀和阿托伐他汀嵌入凝膠局部給藥系統中,評估并比較二者對慢性牙周炎患者的治療效果。結果發現,兩組患者的血小板指數和牙齦出血指數均顯著降低?梢,他汀類藥物可以改善牙周臨床指標,降低牙周炎癥反應。
                  三、他汀類藥物在牙周炎治療中的局部給藥系統
                  他汀類藥物可以通過影響重要的細胞類型影響骨再生,也可以通過發揮抗炎和抗菌特性促進骨愈合,減少牙周炎癥。然而,大量研究表明,口服他汀類藥物的生物利用度很低。因此,研究者們對與他汀類藥物相關的局部給藥系統也進行了探究。
                  1.他汀類藥物的凝膠局部給藥系統:
                  凝膠局部給藥系統應用較廣泛,但是通過可注射的水凝膠局部給藥達到骨再生的目的,效果卻并不顯著。因此,研究者對能使藥物發揮理想效果的方法進行探索。Tan等研究發現,在切除卵巢的小鼠體內局部注射辛伐他汀,可以顯著增加骨形成,增強骨缺損位點植入物的固定。Yan等對大鼠骨缺損模型進行實驗,評估了辛伐他汀從溫敏性水凝膠中控釋出來的作用效果,發現辛伐他汀可以增加新骨的形成。在此基礎上,研究者們探究了他汀類藥物對牙周炎治療過程中成骨作用的影響。Kumari等將1.2%的阿托伐他汀以控釋凝膠的形式作用于行根面平整術牙齒的骨缺損部位,發現阿托伐他汀可以提高骨缺損的治療效果。Pradeep等將1.2%辛伐他汀嵌入到可生物降解的控釋凝膠中,評估其在治療2型糖尿病和慢性牙周炎患者中的作用,結果顯示與通常的治療相比,嵌入辛伐他汀后對上述兩類患者顯示了更好的療效。以上研究結果均證明,他汀類藥物可以增強凝膠給藥系統的治療效果。
                  2.他汀類藥物與生物材料結合的局部給藥系統:
                  他汀類藥物結合其他骨修復材料可以對治療牙齒缺損發揮更好的療效。Huang等在兔子尺骨上建立一個1.2 cm寬的骨損傷模型,分別使用硫酸鈣、辛伐他汀結合硫酸鈣以及重組人骨形態發生蛋白2(recombine human bone morphogenetic protein-2,rhBMP-2)結合硫酸鈣3種形式對治療進行評估,結果顯示辛伐他汀的作用與rhBMP-2相似,因此可以得出結論,辛伐他汀從硫酸鈣支架釋放到骨缺損的位點時,能發揮促進骨再生的作用。局部宿主調制療法是一種新興的預防中度牙周炎惡化的療法,考慮到辛伐他汀的骨合成功能和阿侖膦酸鈉(alendronate,ALD)的骨吸收抑制特性,Price等將辛伐他汀-ALD-β-環糊精共軛體作為一個新的局部宿主調制策略,評估其局部治療對牙周炎骨質丟失的預防作用。結果證明,在大鼠牙周炎骨質丟失模型中,此共軛體對骨缺失存在明確的預防和治療作用。Goes等也針對這兩種藥物的這兩種特性做了相似的實驗,同樣證明辛伐他汀和ALD結合對牙槽骨缺損的預防和治療作用?梢,他汀類藥物有望替代某些傳統骨修復藥物,同時作為新型藥物與其他骨修復材料結合,對牙齒缺損有更好的治療潛能。
                  3.他汀類藥物的多重藥物控釋局部給藥系統:
                  目前,牙周炎的局部給藥系統尚無一個比較完整的治療方法。針對牙周疾病的治療,學者們試圖開發多重藥物控釋系統的階梯式療法。Sundararaj等使用鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯和普朗尼克F-127多層膜組裝的聚合物,實現藥物的順序釋放。該階梯式療法中,分別使用甲硝唑、布洛芬、強力霉素和辛伐他汀,用于消除感染、抑制炎癥、防止組織破壞以及幫助骨再生,給藥系統通過改變膜層數或減慢聚合物層的腐蝕度來調整給藥順序,使各種藥物發揮最佳療效。此外,Kwon等研究了鈦、羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA)和辛伐他。╯imvastatin,Sim)結合使用的給藥系統,這種給藥系統可以使辛伐他汀持續不斷地釋放達28 d以上。在隨后的動物模型實驗中,當螺釘植入兔近端脛骨和股骨頭時,發現Ti/β-環糊精/納米HA/Sim的螺旋式結構可以增加螺絲和宿主骨之間的骨生成?梢,納米HA和辛伐他汀的結合使用是口腔科植入物的一個有前景的探究方向。富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)是一種血小板濃縮液,其具有各種生長因子的緩釋作用,這些生長因子對牙周再生具有潛在作用。多孔HA是臨床上用于填補牙周骨內缺陷的骨移植材料。在根分叉病變的治療中,對病變部位實施清除術(open-flap debridement,OFD)后,在手術位點植入包含1.2 ml瑞舒伐他。╮osuvastatin,RSV)、自體PRF和HA的骨移植混合物,發現其與對照組相比有更好的治療效果。這些結果提示,RSV、PRF和HA的結合作為一種緩釋系統,在根分叉缺陷治療過程中起重要作用;谘乐苎椎陌l病機制和各類藥物不同的作用機制,多重給藥系統為不同藥物的梯度釋放提供了一個全新的方法,為提高骨形成和骨整合作用開辟了新思路。
                  綜上所述,牙周病已成為影響我國民眾全身健康和口腔健康的重大慢性病,如能盡早發現,提前干預,可以阻止病變的發展。他汀類藥物對慢性牙周炎有促進牙槽骨合成和抗炎的作用,局部結合全身應用他汀類用藥治療牙周炎具有良好的應用前景。以上研究結果提示,對于牙周炎的藥物治療,不僅可以采用單一的他汀類藥物治療,也可以采用多藥物、多途徑、多環節干預,以達到良好的治療效果。
                  他汀類藥物的主要代謝場所是肝臟,藥物的總體安全性好,但也有一系列潛在的不良反應,常見的不良反應包括肝毒性、肌毒性及神經毒性。值得一提的是,在使用他汀類藥物治療后,還可能影響性激素的合成。因此,盡管他汀類藥物的多效性作用為牙周炎的新型療法帶來了希望,但在研究過程中也應密切關注其不良反應。
                  鑒于牙周炎與心腦血管疾病的雙向關系,一方面可以通過積極預防和治療牙周疾病有效減少心腦血管疾病的發生風險;另一方面,可以在進行牙周基礎治療的同時積極控制心腦血管疾病,糾正代謝紊亂,以更有效地提高牙周炎的治療效果。因此,針對合并心血管疾病與牙周炎的患者,他汀類藥物或能提供更好的療效,研究他汀類藥物的多效性對我國牙周病的防治具有重要意義。
                  來源:中華口腔醫學雜志2017年第52卷第2期

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