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                  遲發性運動障礙:看這一篇就夠了

                  | 作者: | 閱讀 1392 次 | 2017年06月30日 03:26 | 字體 [大] [小]


                  遲發性運動障礙(TD)是一種嚴重的、潛在致殘的運動障礙,多發生于抗精神病藥長期治療后,對患者的生活質量及功能水平造成了嚴重的損害。日前,美國Augusta大學精神病與健康行為副教授Brian J. Miller博士對TD的定義、高危因素、機制、治療等進行了回顧,原文發表于Psychiatric Times。以下為主要內容。

                  定義及識別
                  盡管導致遲發性運動障礙(TD)的原因尚不清楚,但早在1957年, Schonecker即首次報告了與抗精神病藥相關的不自主及持續的口周異常運動;1964年,Faurbye等正式引入了“遲發性運動障礙”這一術語。ICD-10對TD的編碼為G24.01,而DSM-5對TD的定義為: 一般是舌、下面部和下頜,以及四肢(但有時涉及咽、膈肌或軀干的肌肉)不自主地痙攣或舞蹈樣運動(至少持續數周),發生在使用神經阻滯劑藥物至少數月后。 盡管DSM-5指出,診斷TD需在使用抗精神病藥“至少數月后”,但對于一些患者而言,TD癥狀可能出現得更早;老年人尤其易感。 TD需要與多種運動障礙相鑒別,包括自發性運動障礙(SDs)及停藥突發性運動障礙。SDs也表現為異常不自主運動,發生于未使用過抗精神病藥者,癥狀上與TD難以區分。在一些個體中,TD樣運動可能會在停用抗精神病藥或調整/減少劑量后出現,此狀況被稱為“神經阻滯劑停藥突發性運動障礙”,通常呈自限性,即短于4-8周,若運動障礙持續存在超出此時間窗,則應考慮為遲發性運動障礙。盡管TD和SDs在精神分裂癥患者群體中更為常見,但一般人群也可出現。
                  基于Schooler-Kane標準,研究用TD定義為:
                  ▲ 抗精神病藥治療總時間≥3個月,既可以是連續使用,也可以是間斷使用;
                  ▲ ≥2個身體部位(如面、唇、舌、上肢、下肢、軀干)出現“輕度”運動障礙,或1個部位出現“中度”運動障礙;
                  ▲ 無其他可導致不自主運動障礙的臨床狀況。
                  臨床及科研工作中,很多評定量表可用于評估TD,其中最常用的兩種是異常不自主運動量表(AIMS)及錐體外系反應癥狀評定量表(ESRS)。AIMS是一種包含12個條目的他評量表,完成全部條目約需5-10分鐘。ESRS用于評估TD及其他藥物所致運動障礙。
                  美國精神醫學學會(APA)精神分裂癥治療實踐指南推薦,基線時應評估患者的異常不自主運動。此后,對于使用第一代抗精神病藥(FGAs)者,每6個月評估一次;對于使用第二代抗精神病藥(SGAs)者,每12個月評估一次。對于TD高危人群,上述頻率應分別縮短至3個月一次和6個月一次。
                  流行病學及高危因素
                  如上文所述,SDs是TD重要的鑒別診斷之一。有人認為,想了解TD的真實患病率,必須首先減去SDs的患病率。針對未用藥精神分裂癥患者的研究回顧顯示,SDs的患病率為4-40%,且隨年齡的增加而升高;另一項針對同一人群的系統綜述提示,SDs的中位患病率為9%。值得注意的是,一項針對東南亞首發精神。‵EP)患者的大規模研究未發現一例SDs,提示可能存在種族差異。 使用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者中,TD的患病率很高。一項納入了1959-1979年間56項研究的綜述顯示,TD的平均患病率達20%。與之類似, Kane及Smith開展的納入41項研究的薈萃分析顯示,TD的平均患病率為25%,且使用FGAs者的患病率更高。針對FEP患者隨訪4年后,發生持續TD的患者比例為15.6%;疾÷始鞍l病率研究顯示,使用SGAs者發生TD的風險低于FGAs,如2016年的一項系統綜述及薈萃研究顯示,老年患者中,使用FGAs者發生TD的風險為SGAs的3倍以上,但使用后者同樣并非高枕無憂。 薈萃分析已找到了若干個TD風險基因,效應值為輕度,包括COMT、DRD2、 CYP1A2、CYP2D6、MnSOD等。例如,攜帶CYP2D6失能等位基因者罹患TD的風險較對照升高40%。近年來發現的有潛力的基因包括SLC18A2(囊泡單胺轉運體[VMAT]-2)及CNR1(1型大麻素受體)。 其他在薈萃分析中得到重復驗證的非遺傳性TD高危因素包括:年齡增加,非白人,早期出現錐體外系癥狀(EPS);但不包括性別及當前抗精神病藥劑量。此外,TD與年齡的相關性可能反映了抗精神病藥終生暴露量。針對TD遺傳與非遺傳藝術的交互作用,目前了解仍不多。一項定量綜述顯示,TD還與精神障礙患者全因死亡率的升高相關。
                  機制
                  TD的病因尚不清楚,目前認為可能較為復雜,涉及多個層面。如上所述,很多基因參與了TD的發病,這些因素又與其他非遺傳性因素發生交互作用,調節個體罹患TD的風險。研究者已研發了若干動物模型,以探討TD的潛在機制,包括針對非人類的靈長類動物長期使用抗精神病藥,以及針對嚙齒類動物使用抗精神病藥誘導口周異常不自主運動(VCM)。 目前,TD的病因生理學假說主要包括以下三個:多巴胺受體超敏,GABA不足,氧化應激。然而,每種理論的證據均存在沖突。谷氨酸和阿片可能也參與了TD的病理生理學。 其中,“多巴胺受體超敏假說”較為主流。根據該理論,長期使用抗精神病藥阻斷多巴胺D2受體可導致該受體合成的代償性增加(如上調),進而導致黑質紋狀體通路多巴胺能敏感性的繼發性升高。支持這一假說的證據較廣泛,包括嚙齒類動物VCM模型,多巴胺系統相關基因(如COMT, DRD2, VMAT2)與TD的相關性,以及VMAT2抑制劑針對TD的療效。 “GABA能不足假說”認為,控制運動功能的神經回路GABA能不足,可能是TD的潛在機制。來自嚙齒類動物及非人類靈長類動物模型的一些證據支持該假說;人類研究也顯示,TD患者谷氨酸脫羧酶(GAD)活性降低,導致GABA合成減少。然而,同樣有研究對該理論提出了質疑,臨床試驗證據同樣不支持GABA能激動劑針對TD的療效。 “氧化應激假說”認為,抗精神病藥治療可導致活性氧類/自由基合成的增加,擊潰了紋狀體的內源性抗氧化防御系統,造成神經毒性及細胞死亡。支持該假說的證據包括MnSOD基因(抗氧化酶)與TD的相關性,以及抗氧化劑(維生素B6、維生素E、銀杏葉提取物)針對TD的輕微的療效。
                  治療
                  首先,基于高危因素及AIMS常規評分進行TD的早期篩查及識別,對于早期干預及爭取更佳轉歸意義重大。 針對新發TD患者,第一步應停用疑似導致TD的抗精神病藥,而緩慢減;蛴兄陬A防抗精神病藥停藥突發性運動障礙。鑒于大部分精神分裂癥患者需要長期抗精神病藥治療,建議換用TD風險較低的藥物。如有臨床指征,換用氯氮平可能是較好的選擇。
                  針對慢性、診斷明確的TD患者,研究者已探討了多種聯用方案的療效,如上表。迄今為止,僅有VMAT2抑制劑valbenazine一種藥物獲FDA批準,用于治療成人TD。近期的兩項研究支持該藥治療TD的療效及安全性。另外,支鏈氨基酸(BCAAs)獲FDA批準,作為膳食補充劑治療男性TD,而女性TD不在此列。BCAAs可降低腦內苯丙氨酸的利用度,進而降低生物胺神經遞質的合成。
                  其他VMAT2抑制劑(如tetrabenazine和deutetrabenazine)也有部分證據。此外,維生素B6及銀杏葉提取物擁有一定的證據;薈萃分析顯示,聯用維生素E對TD可帶來輕度獲益,而更新的系統綜述發現,維生素不能改善TD癥狀,但可預防其惡化。GABA能激動劑針對TD的證據不確定且缺乏說服力,包括巴氯芬及丙戊酸。
                  結論
                  TD是一種嚴重的、具有潛在致殘性的運動障礙,可影響多達四分之一的精神分裂癥患者。使用抗精神病藥治療的患者中,使用AIMS等工具常規篩查TD至關重要。很多基因與TD風險的升高相關,其他高危因素包括年齡增加、非白人種族、治療早期出現EPS。
                  TD的病因生理學尚不明確,現有假說包括多巴胺受體超敏、GABA能不足及氧化應激等,研究者仍在基于靈長類及嚙齒類動物模型加以探討。一旦發生TD,建議緩慢減停疑似導致TD的藥物,換用TD風險較低的抗精神病藥。
                  對于既已存在的TD,目前治療選擇較多,包括近期獲FDA批準的VMAT2抑制劑valbenazine等。維生素B6、E、銀杏葉提取物及支鏈氨基酸等也可一用。

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